广泛性焦虑障碍GAD的病因：遗传代谢障碍疾病IEM/IEMs
广泛性焦虑障碍(GAD)的特征为难以控制的过度、持续担忧，给患者带来显著痛苦或损害，在至少6个月的多数日子里发生。其他特征包括心理症状(如恐惧感和易激惹)和躯体症状(如疲劳加重和肌肉紧张)。
遗传因素似乎会使人容易发生GAD。GAD与重性抑郁和“神经质”人格特质，具有相同的遗传因素。其他数据支持谷氨酸脱羧酶基因亚型变异会增加GAD的易感性，以及GAD患者中5-羟色胺转运体基因相关多态性区域SS基因型频率增加。
此外，基因-环境研究强调，早期发育创伤、近期生活应激事件及其与遗传标志物相互作用(外界环境刺激与遗传因素相互相加促成）对发生GAD和焦虑敏感性很重要。
一、GAD的临床特征和病程
1、特征性症状
GAD患者对健康、工作、人际关系或其他生活事件感到过度担忧或焦虑。通常，这些担忧似乎很现实，但与预期事件或担忧对象的影响不成比例。症状会导致痛苦或心理社会功能损害。此外，GAD患者相比对照者更加担忧小事，例如家务琐事、汽车检修、约会迟到等。
其他主诉症状可能包括躁动或过度警觉、疲乏、易激惹、注意力不集中、睡眠障碍和肌肉紧张。这些症状常为慢性，尽管患者反复就诊但原因不明。
发病：GAD的平均发病年龄为30岁，但范围较宽。虽然亚综合征性焦虑症状在20岁前常见，但完全综合征性障碍发病通常晚于其他焦虑障碍，例如分离焦虑障碍、恐惧症、惊恐障碍。
迟发型GAD：迟发型GAD(发病年龄≥50岁)被认为是年长人群中最常见的焦虑障碍。相比早发型GAD患者，迟发型GAD患者更可能报告更差的健康相关生存质量。
一项社区调查纳入1974例≥65岁成人，近25%报告有迟发的广泛性焦虑症状。迟发型GAD相关因素包括：女性、慢性躯体疾病(如累及呼吸系统、心血管系统、认知功能)、当前重性抑郁或恐惧症、近期不良生活事件、儿童期负性事件(如父母去世或分离、父母心理健康问题)、经济困难、GAD既往史。
症状的长期性：GAD是一种慢性疾病，症状严重程度会发生波动。大约半数患者在发作间期无症状。
一项前瞻性研究纳入179例GAD患者，随访12年发现，约60%的患者康复(即，连续8周没有症状或只有残留症状)，但康复者中约有半数随后又复发。
另一项前瞻性研究纳入142例GAD患者，随访14年发现焦虑症状的严重程度随时间推移仅有轻度下降。
但与临床人群研究相比，社区样本研究显示预后更好。一项随访22年的研究纳入105例社区居住的GAD患者，结果发现不到20%的患者为持续性GAD(定义为过去12个月内每日都有症状)。
2、患病的影响
心理社会影响：GAD可严重损害多个生活领域的心理社会功能，包括职业、社会和家庭功能。某些患者的受损程度超过了重性抑郁患者。
存在重性抑郁等共病时，GAD患者病程更严重和迁延，功能受损程度更大。
全身影响：GAD与心血管健康状况差、冠状动脉性心脏病和心血管死亡率相关。担忧与心血管改变有关，例如观察发现过度担忧会导致心率变异性下降、心率增加、高血压和降压药使用增加。此外，更严重的担忧与致死性和非致死性冠状动脉性心脏病的发生率增加相关。目前没有证据支持担忧可能有益于心血管功能或促进健康行为这一观点。
前瞻性研究表明，中年人存在有临床意义的焦虑可能是发生痴呆的独立危险因素
二、成人GAD评估与诊断
1、评估
病史： 评估焦虑患者的首要目标是鉴别GAD所致焦虑与其他因素所致焦虑，并确定焦虑是否需要治疗。完成这些目标主要依靠病史。
首先，应询问以下问题来评估症状的频率、特征和严重程度，以提高或降低对GAD的怀疑程度。使用症状量表，例如GAD-7量表，也有助于量化症状严重程度：
焦虑是否涉及每日/平常的环境或事件，例如工作职责、自身或家人的健康、财务状况、不幸事件或其他小事(如家务琐事)？
焦虑是否难以控制？
是否存在相关症状，例如躁动、注意力问题、易激惹、肌肉紧张或疲乏？
症状出现是否已超过6个月？
症状是否在大多数日子里出现？
症状是否引起显著痛苦？焦虑是否导致社会、职业或其他功能领域受损？
如果患者对上述所有问题做出肯定回答，则进一步考虑GAD的诊断，并排除其他具有类似或重叠综合征的诊断以及其他共病。
如果患者对上述任何问题做出否定回答，则很可能不符合美国精神医学学会DSM-5的GAD诊断标准。
如果患者符合DSM-5的GAD诊断标准，或根据上述症状的严重程度和频率而很可能存在GAD，则评估既往精神障碍史，并排除其他可能引起焦虑的精神障碍。为此，需确定是否存在可鉴别这些障碍的症状：
心境症状：如果存在情绪不良/高涨、睡眠障碍、晨间早醒、易激惹、疲乏、内疚、自杀意念等症状，且这些症状比焦虑更明显，则可能提示抑郁或躁狂。
对潜在躯体疾病或躯体症状的特定担忧：这提示特定的焦虑障碍(如疾病焦虑障碍)而非GAD。
症状迅速发作和缓解：如果症状迅速发作、急剧加重、在1小时内达到高峰并在随后减轻，则提示独立的焦虑发作，考虑诊断为惊恐障碍而非GAD。
存在闯入性或反复的想法：如果患者存在这些想法且采取相关的重复行为来中和闯入性想法，则提示强迫症而非GAD。
近期心理社会应激源：如果患者近期存在关系问题、职业问题或亲友离世等应激源，则提示焦虑的原因是适应障碍或急性应激障碍。
应询问躯体健康问题(如甲状腺疾病、哮喘)及其影响。应评估患者用药情况(如类固醇、支气管扩张剂)，因其可能引起或加重焦虑。还应询问酒精及其他物质的使用或近期戒除情况。
特定患者的体格检查和实验室检查
如果疑似存在焦虑的躯体病因(如体重减轻、认知功能障碍、呼吸急促)或GAD发病时间较晚(如＞50岁)，应行一般体格检查和实验室检查以筛查基础躯体疾病。检查项目通常包括全血细胞计数、生化检查、血清促甲状腺激素、尿液分析、心电图(针对胸痛或心悸的40岁以上者)、尿液毒理学筛查。患者疑似存在焦虑的躯体病因时，应转给相应专科做进一步评估。
对于长期存在躯体合并症的年龄较大患者，慢性失眠、认知功能障碍和药物副作用会导致更难诊断。GAD老年患者可能会坚称，焦虑或恐惧是对自身所处社会环境、近期生活事件和当前困境的一种现实反应。
量化症状严重程度
对于症状疑似GAD的所有患者，应使用GAD-7量表来评估焦虑程度。此外，GAD确诊患者也应定期使用GAD-7量表来监测症状和评估疗效。GAD-7量表的信度和效度较好，能够敏感地检测症状变化。
对于有活动性躯体疾病的住院患者，应使用医院焦虑抑郁量表，来评估和监测焦虑/抑郁的严重程度。该量表有助于识别病理性焦虑，有单独的焦虑和抑郁子量表，并且纳入的问题能够鉴别GAD症状与其他躯体疾病所致焦虑。
2、诊断标准
GAD的诊断依据包括：患者存在过度的焦虑和担忧，其在至少6个月的多数日子里发生，伴有躯体症状(肌肉紧张、易激惹、睡眠障碍)，不能归因于物质的效应或其他躯体疾病，以及引起有临床意义的痛苦或者社会、职业或其他重要功能领域的损害。如果患者达不到GAD严重程度或持续时间的阈值，建议进一步评估，特别是存在显著痛苦或功能受损时。
GAD的DSM-5诊断标准具体如下：
A.在至少6个月的多数日子里，对许多事件或活动(如工作或学校表现)感到过度的焦虑和担忧(预期焦虑)。
B.患者难以控制这种担忧。
C.这种焦虑和担忧伴有下列6项症状中至少3项(在过去6个月的多数日子里至少存在部分症状)：注意：儿童只需满足1项。
1.躁动或感到兴奋/紧张
2.容易疲乏
3.注意力难以集中或头脑一片空白
4.易激惹
5.肌肉紧张
6.睡眠障碍，包括入睡困难、睡眠维持困难或睡眠不安宁、质量不理想
D.这种焦虑、担忧或躯体症状引起有临床意义的痛苦，或者对社会、职业或其他重要功能领域造成损害。
E.这种障碍不能归因于某种物质(如滥用毒品、药物)的生理效应或其他躯体疾病(如甲状腺功能亢进)。
F.这种障碍不能用其他精神障碍来更好地解释，例如惊恐障碍中对惊恐发作的焦虑或担忧、社交焦虑障碍(社交恐惧症)中的负性评价、强迫症中的被污染或其他强迫思维、分离焦虑障碍中与依恋对象的分离、创伤后应激障碍中创伤性事件的提示物、神经性厌食中的体重增加、躯体症状障碍中的躯体不适、躯体变形障碍中的自感外表缺陷、疾病焦虑障碍中的感到有严重疾病、精神分裂症或妄想障碍中的妄想信念相关内容。由于大多数焦虑症状并非GAD所特有，必须在诊断前排除其他焦虑障碍。
WHO的ICD-11中，GAD诊断标准的基本特征是广泛焦虑或过度担忧，同时伴有其他症状，例如肌肉紧张、主观的紧张感、难以保持注意力、易激惹或睡眠障碍。症状必须在过去数月的多数日子里出现。
3、鉴别诊断
焦虑症状可见于许多障碍和非病理状态，例如应激相关焦虑。为诊断GAD，应排除其他可能有类似症状的障碍。
抑郁：GAD、重性抑郁和持续性抑郁障碍(恶劣心境)可能有一些相同特征，例如起病隐匿、病程迁延、明显的情绪不良、焦虑。根据担忧的特征以及有无相关症状，可以鉴别原发性GAD与其他抑郁障碍。例如，抑郁患者往往对既往事件和情形进行自我批评式的冥思苦想，而GAD患者往往担忧未来发生的事件。此外，晨间早醒、心境昼夜变化、明显内疚的先占观念、自杀想法等症状可能见于抑郁患者，但不常见于GAD患者。
疾病焦虑障碍和躯体症状障碍：根据担忧的内容，可以鉴别GAD症状与疾病焦虑障碍和躯体症状障碍。例如，对不明原因症状的担忧在这三种障碍中可能都比较常见，但GAD中的担忧通常涉及生活中多个方面(躯体症状、工作、人际关系、学业)。与之不同，疾病焦虑障碍患者主要担忧发生疾病，但躯体症状极少或轻微；躯体症状障碍患者则担忧通常不止一种特定的躯体症状。
惊恐障碍：根据有无阵发性或意外的惊恐发作，可以鉴别惊恐障碍与GAD所致不可控的严重担忧。惊恐障碍患者存在阵发性惊恐发作，这不常见于GAD患者。虽然这两类患者都可能关注躯体症状，但惊恐障碍患者通常对危及生命的急性疾病出现阵发性、密集的极度担忧，而GAD患者更持久地关注不太具体、更慢性的症状，通常涉及多个器官系统。
适应障碍：适应障碍在一种或多种明确的应激源出现后3个月内发生症状，据此可以鉴别适应障碍所致焦虑与GAD。GAD症状为慢性，虽其可能与生活中的慢性应激源有关，但在急性应激源出现后3个月内发生症状时，应诊断为适应障碍。
强迫症：GAD患者可能出现闯入性想法和核对行为，这与强迫症患者相似。然而，GAD往往以更为日常的担忧为主(如财务状况、健康、家庭)，强迫症的强迫行为则往往涉及原始恐惧(如污染或伤害)。此外，强迫症的强迫行为通常出于仪式或规则(如必须以某种特定方式完成)，这种行为与所恐惧的结局无关(如避开人行道上的裂缝以避免母亲死亡)或明显过度。而GAD的核对行为通常与所恐惧的结局有关(如检查锁具以防外人闯入)，通常不太费时或影响不大。
非病理性焦虑：一系列非病理性焦虑可见于许多个体。根据担忧或焦虑对个体的影响，可以鉴别非病理性焦虑与GAD。GAD症状会引起显著痛苦，或对社会、职业等功能领域造成损害。非病理性焦虑则几乎不会影响这些功能领域。不同个体间的主观性会导致两者难以鉴别。为准确鉴别GAD与非病理性焦虑，应仔细详尽地采集病史信息，包括工作史和心理社会状况史，以寻找焦虑所致痛苦或损害的证据。例如，如果焦虑不影响正常工作(没有导致错过最终期限、难以完成任务、迟到或注意力问题)，且不存在其他心理社会状况改变，则不太可能诊断为GAD。对于特定患者，我们通过家属完善信息。
三、GAD的病因
1、遗传学与生物学因素
遗传学：遗传因素似乎会使人容易发生GAD。GAD与重性抑郁和“神经质”人格特质，具有相同的遗传因素。其他数据支持谷氨酸脱羧酶基因亚型变异会增加GAD的易感性，以及GAD患者中5-羟色胺转运体基因相关多态性区域SS基因型频率增加。
此外，基因-环境研究强调，早期发育创伤、近期生活应激事件及其与遗传标志物相互作用对发生GAD和焦虑敏感性很重要。
神经递质紊乱及其他生物标志物：评估GAD患者神经递质紊乱及其他生物标志物的研究往往规模较小或无法复现。
下述证据支持GAD患者可能存在神经递质紊乱：
两项观察性研究共纳入60例参与者，相比无GAD的个体，GAD患者有更高水平的去甲肾上腺素代谢产物3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇和香草扁桃酸。
一项观察性研究显示，相比14例健康受试者，11例GAD患者使用可乐定刺激的生长激素反应变弱。这提示GAD患者的突触后α-2肾上腺素能受体敏感性下降。
一项观察性研究纳入46例GAD患者，5-羟色胺代谢产物5-羟吲哚乙酸尿液水平升高似乎与更严重的躯体焦虑症状有关，而与精神焦虑症状无关。
其他数据显示，杏仁核中的酸敏感离子通道，以及更高水平的C反应蛋白和其他促炎症细胞因子可能参与GAD发病。
神经影像学和脑代谢：已有报道显示GAD患者的白质体积发生局部改变。一项队列研究比较了22例GAD患者与22例健康对照者的MRI表现。GAD患者背外侧前额叶皮质、内囊前肢和中脑的白质体积缩小。
此外，皮质、边缘系统和基底节的葡萄糖代谢有所改变，提示其参与焦虑的发病。例如，一项研究比较了18例GAD患者与15例无GAD者(对照组)的PET表现。相比对照组，PET显示GAD患者枕叶、右后颞叶、下回、小脑和右额回中的葡萄糖代谢相对增加，基底节中的葡萄糖代谢绝对下降。
另一项功能性MRI研究显示，GAD患者对反感和中性的图片均表现出双侧背侧杏仁核预期活动增强。这提示GAD患者预期的情绪反应增强。一篇系统评价通过多项神经影像学研究发现，GAD患者在情绪调节任务期间难以调动大脑前额叶皮质和前扣带皮质。
情绪信息加工：GAD患者有一贯的偏见，会对模棱两可的材料做出负面解读。此外，患者往往警惕威胁性刺激，常会迅速发现“威胁”，特别是以言语-语言(即言辞)而非图像形式呈现的威胁。
一部分患者经认知行为治疗或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂成功治疗后，此类偏见可能会减轻。
发育和人格因素：“行为抑制”者更可能发生GAD，这种人格特质是指在新环境中出现胆怯和害羞的倾向。此外，神经质(长期倾向于担忧和感到焦虑、悲伤或内疚)与GAD共病重性抑郁有关。
担忧的认知起源：作为GAD的特征性表现，过度且广泛的担忧源于何处以及为何持续存在，现已提出多种解释。例如，患者可能会：
•不断扫视环境，寻找威胁性线索
•为解决问题而出现担忧
•利用担忧来回避恐惧反应
•无法容忍不确定性或模糊性
•为忧虑的不可控性及假想危险后果而感到担忧
3、GAD的外因
排除下列外在因素，GAD大部分是遗传代谢障碍疾病IEM/IEMs引起的
头部受伤：淹溺与产伤导致的脑部缺氧、交通事故、跌倒或头部受到任何撞击都可能导致头部受伤。
脑部感染：感染可包括脑脓肿、脑膜炎、脑炎和神经囊尾蚴病。
免疫失调：导致免疫系统攻击脑细胞的疾病（也称为自身免疫性疾病），艾滋病等
某些肿瘤：例如脑部肿瘤，或者胰腺肿瘤引起低血糖，长期低血糖也会诱发癫痫引起脑损伤
大脑状况和脑血管异常：动静脉畸形。
其他：药物、酒精、毒品的过量滥用等，也会导致GAD或使情况变得更糟。
4、遗传代谢障碍疾病IEM引起脑区功能受损
大脑化学物质的代谢异常会引起脑区功能受损，其中包括血氨、乳酸、某些氨基酸、脂质和金属元素等，这类代谢物在神经系统的代谢障碍，会造成患者脑水肿脑损伤，从而引起患者脑区功能受损。
有关布罗德曼大脑分区的介绍，展示了大脑各个区域功能，当患者某个区域出现问题，就会出现该区域功能异常，有的区域是连接贯穿功能区，这些区域受损，会关联引起好几个区域的信息传达表达。
大脑功能区域有智力区、精神思维情感情绪区、肌肉控制、肢体运动区等，这些功能区域与眼睛、耳朵、身体知觉互相关联，传达人眼睛看到的、耳朵听到的、身体感知到的信息（凉爽、疼痛、烫等肢感信号），进入大脑各个功能区域进行分析反应，再进行指令反应，这个是一整套大脑功能共同完成的，有的区域神经元环环相扣，缺一不可。
影响脑区功能的文章：
Brodmann area布鲁德曼大脑分区
四、遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMS）引起的脑部神经异常症状
遗传代谢障碍疾病(IEM) 包括一组影响人体代谢途径的遗传缺陷。这是由于产生酶或辅因子的基因存在缺陷所致，而酶或辅因子在许多生化反应中必不可少，对器官的正常功能和维持身体健康的能量产生至关重要。缺乏某种酶会导致生化反应受阻，这可能导致毒性物质（底物）的积累和必需化合物（产物）产生能力的下降，从而干扰器官（如大脑、神经、肝脏、心脏、眼睛、肌肉、骨骼或其他器官）的正常功能。这两种情况都会导致不良的健康后果。
1、人体生化代谢通路
人体代谢涉及很多通路，食物营养进入人体，通过身体各个消化吸收器官协作将营养分解输送到人体各个需求器官，这其中涉及的代谢生化通路有：糖类、氨基酸、嘌呤与嘧啶、脂类合成与降解、胆固醇与卟啉等，涉及的循环通路有尿素循环UCD、三羧酸循环TCA等，这些代谢通路有障碍就会引起很多类型的遗传代谢障碍疾病（IEM）
更多人体代谢通路内容可以查看下列合集：
2、常见的遗传代谢障碍疾病（IEM）的类型：
根据上述介绍的多种人体生化代谢通路，这些通路引起障碍就会引起多种遗传代谢障碍疾病（IEM）,下列列举的都是比较常见的IEM类型：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；（4）胆固醇合成与代谢障碍 ，（5）肌酸代谢障碍
3、IEM相应的生化体征和症状表现
运动障碍：即 IEM 中出现神经系统异常范围内的运动症状和运动障碍。虽然震颤、不自主的肌肉收缩和精神运动迟缓是运动症状的例子，也可以在患有精神疾病的患者中观察到，主要是由于使用精神药物所致，但它们在患有 IEM 的患者中可能很突出。例如，这些运动症状已在半乳糖血症、NPC 和 WD 中描述。尤其是在没有开出精神药物的情况下，这些症状可被视为危险信号。
文献发现精神病、抑郁和焦虑等精神表现与轻度运动不耐受的发生之间存在明显关联。尽管MD 患者也被描述为严重的慢性疲劳、嗜睡和肌肉无力，但轻度运动不耐受可被视为“危险信号”，但如果在精神评估期间没有进行专门调查，可能会被忽视。另一种与急性精神症状和身体活动相关的 IEM是急性间歇性卟啉症。然而，与 MD 相反，卟啉症发作是由身体劳损或剧烈体力运动引发的。因此，当在（剧烈）体力活动期间或之后出现精神症状时，也应该怀疑是由于 IEM 导致的精神表现。
运动障碍疾病：肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈症、震颤、抽动、帕金森症或共济失调、眼球运动障碍、进行性肌阵挛癫痫、中风和中风样发作
4.6 其他精神异常疾病：抑郁症、认知障碍、老年痴呆
4.7 代谢性肌病：肌肉无力、张力减退、运动不耐受、肌红蛋白尿（酱油尿）、横纹肌溶解症
4.8 代谢性肾脏疾病：肾小管、肾小球、肾囊肿、肾结石、肾畸形
4.9 代谢性肝病MLD：肝肿大；伴有转氨酶升高或明显急性肝功能衰竭的肝细胞疾病；胆汁淤积; 脂肪变性；纤维化或肝硬化；和肝脏肿瘤
4.10 肠胃消化道GI病症：没胃口、胃食管括约肌功能障碍、便秘、吞咽困难、呕吐、胃轻瘫、假性肠梗阻、腹泻、胃肠道空腔器官的罕见表现、胰腺炎、肝病
4.11 呼吸道系统疾病病症：间质性肺病、下呼吸道感染、慢性气道抽吸、肺动脉高压、肺泡通气不足、上呼吸道阻塞
4.12 免疫缺陷：先天性免疫与适应性免疫
4.13 代谢性耳病：感音神经性听力损失、混合性听力损失、先天性外耳异常、先天性外耳异常、内耳或耳蜗后受累
4.14 代谢性眼科疾病：色素性视网膜炎 (RP)、无脉络膜血症、斯塔加特病、锥杆营养不良症 (CRD)、莱伯先天性黑蒙 (LCA)
4.15 CVI脑皮质视觉障碍（皮质盲）：视而不见失认症、视野缺失、视觉刺激
4.16 肿瘤：有毒代谢物的积累、肿瘤代谢物、线粒体功能障碍、代谢重组
4.17 代谢性皮肤病与毛发异常：丘疹、皮肤结节、结节性黄瘤、黑色素沉着、光敏性皮炎、糙皮病、肠病性肢端皮炎、血管角化瘤、短、稀疏和/或脆弱的头发、结节性脱发
4.18 代谢性心血管疾病：心肌病、心律失常、血管疾病、心脏代谢
六、遗传代谢障碍疾病IEM的诊断
诊断因IEM疾病，需要根据患者的家族遗传模式、临床表现、临床特异性检查、基因测序来分析诊断。
关于IEM的诊断可以查看往期文章：精神疾患的患者群体的出路：积极诊断遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMS）
1、诊断的好处
很多患者家属表示“这些遗传代谢紊乱的疾病都是罕见病，即使确诊了也是没药治的，还花那么多代价确诊有什么用呢？”，我们认为确诊有下面的好处
可以评估家系患者患病情况：比如哥哥确诊了是某个疾病，那么根据遗传模式可以分析同胞弟弟以及爷爷奶奶是否是患者（轻度症状），或者携带者，那么根据确诊后可以进行疾病管理，以及家系成员生育风险评估。
比如往期文章这个家庭的大女儿要是能早点确诊，进行疾病规范治疗也许不会死亡，同时弟弟嘉嘉确诊早的话，很大可能能避免这次急性危机发作造成的后果，同时也能诊断二女儿与爸爸的患病情况，和二女儿以后结婚生育风险的避免。
往期文章：以精神异常为首发的一家三口一死一残的晚发型遗传代谢障碍疾病
帮助其他患者确诊：临床有时候患者确诊了一些新发突变的点位或者新的疾病基因，那么这些点位就会在医生和科研人员的评估下入基因库，这样就能帮助更多其他的患者确诊，确诊了就会有患者的圈子，那么患者就不会在疾病的旅程里感到那么的孤单。
得到治疗：随着医疗的发展，有部分遗传代谢障碍疾病是有一部分规范治疗办法的，例如补充辅酶因子、循环底物优化代谢；饮食管理减少不可代谢物质，这类患者早期得到确诊，以及及时规范治疗，可以阻止脑神经损伤，患者智力与身体发育可以得到正常的发展，确诊后管理好当下疾病，有时候可以使疾病不至于恶化，给患者争取个时间差，等待将来基因疗法来治愈。
往期文章介绍的这个家庭，大姐姐、四弟弟和爸爸出现精神异常发作，一直是按精神病方面的姑息治疗（针对精神异常症状的治疗），所以这类精神异常，会反复出现，由于没有确诊，所以没有正确的治疗方式去管理疾病，反复急性期间基层医院以精神疾病进行治疗，以至于姐弟后面出现急性代谢期，临床有些没能及时确诊的这类IEM疾病的患者，很多急性期死亡都没能确诊病因，比如文章里面嘉嘉的大姐姐。
疾病能被更多医疗研发团体关注：如果患者确诊几率小，那么这个疾病确诊人数就不多，就会失去很多机会，比如：药厂研发药品治疗、医疗团队对疾病的关注与研发疾病的护理机会。
2、遗传模式分析
家族史应涵盖三代系谱，需询问以下问题：
血亲关系：大部分IEM为常染色体隐性遗传，但有一些疾病为X连锁遗传 ，例如鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏、Hunter综合征、X连锁肾上腺脑白质营养不良症、肌酸转运蛋白缺乏症；还有一些为线粒体(母体)遗传模式，例如MELAS(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和脑卒中样发作)、MERFF(肌阵挛性癫痫伴碎红纤维)、NARP(神经病变、共济失调和视网膜色素变性)。
有无类似情况的家人：没有此类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，并且可能只累及同胞。
儿童期早期死于神经系统、心脏和/或肝功能障碍：患儿的同胞或母亲一方的男性亲属有无脓毒症或不明原因死亡：没有这类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，再发风险为25%。
患者突变：家族没有异常遗传史，也不能排除IEM，因为有的IEM是患者自身基因突变
详情可以查看：
基因检测在疾病确诊、家系遗传模式分析与再生育计划中的重要作用
3、诊断方式
临床表现：收集并分析患者体格检查与临床表现
代谢组学生化检测：患者血乳酸、血氨、血气分析、血氨基酸肉碱、尿有机酸、尿常规等
由眼科医生进行眼部检查：识别特定IEM的特征性表现。
累及眼睛的遗传代谢障碍疾病：遗传代谢紊乱疾病IMD与眼科表现
心脏评估：如果怀疑长链脂肪酸代谢障碍、线粒体疾病或其他能量疾病，行超声心动图评估心肌病
其他检查项目：脑部核磁共振（MRI+MRS）、脑血管CT造影等
脑电图检测：因为有的抑郁症患者会合并癫痫或者仅仅表现脑电图异常
脑电图在疾病诊断中的作用：
脑电图在癫痫病症临床诊断中的作用
遗传代谢病临床诊断的蛛丝马迹线索：癫痫病症
基因测序：对于有临床特异性检查指标的患者进行基因检测，可以帮助疾病确诊
IEM的类型与诊断可以查看往期文章：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组 (WES)、新一代测序 (NGS）、mRNA 测序 (RNA-Seq)
七、成人GAD治疗管理
对于没查出具体病因的患者，临床都是用药物进行症状的治疗，本文仅限作为疾病内容科普，不作为疾病用药指导，疾病诊断与用药请咨询专业医生。
1、决定是否治疗
治疗广泛性焦虑障碍(GAD)的主要目的是减轻焦虑症状，从而改善功能。对于未干扰日常功能的轻微GAD，最初可以选择不治疗。通常每3个月随访1次，以观察症状是否恶化需要治疗。
2、治疗选择
药物治疗和认知行为治疗(CBT)均是GAD的有效初始治疗选择。应根据具体情况由医患双方共同做出选择。
3、初始药物治疗
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)是GAD的首选初始治疗药物。5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)经证明可有效治疗GAD的焦虑症状。SRI引起镇静或认知副作用的风险低于三环类抗抑郁药(TCA)等其他抗抑郁药，且依赖风险低于苯二氮卓类药物。应根据个体情况来选择具体的SRI，这取决于药物副作用谱、药物间相互作用和/或患者的治疗史/意愿。
上表：GAD：广泛性焦虑症；SSRI：选择性血清素再摄取抑制剂；CYP：细胞色素P450；SNRI：5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂；GABA：γ氨基丁酸；SGA：第二代抗精神病药。
* 对于老年人和对抗抑郁药引起的恶心、头晕、头痛和初始失眠/兴奋等不良反应敏感的个体，建议减少 50% 剂量（根据药丸强度）并逐渐滴定。
¶ 提供的药物代谢数据用于评估药物相互作用的可能性。仅列出了对其他药物的强或中度作用。
SRI治疗的早期不良反应包括激越和失眠，通常可导致患者在GAD症状得到有效治疗前就停药。发生早期不良反应时，通常短期使用苯二氮卓类药物或羟嗪来治疗。
疗效欠佳时的处理：对于大多数初始SRI治疗效果欠佳(无效或部分有效)的患者，建议采用CBT辅助治疗(如果尚未用过)(Grade 2C)。
药物治疗方法取决于初始治疗是部分有效还是无效 。
对于无效的患者：建议尝试另一种SRI而不是其他药物(Grade 2C)。
对于大多数部分有效的患者：建议使用丁螺环酮而不是其他药物来辅助SRI(Grade 2C)。加巴喷丁是用来辅助SRI的二线选择。
对于显著心境不稳、易激惹或轻躁狂的患者：可选择心境稳定剂，例如拉莫三嗪或丙戊酸盐。
对于多种药物治疗均无效的患者：可选择的药物包括三环类抗抑郁药(TCA；即丙米嗪)、非SRI类抗抑郁药(即维拉佐酮、米氮平)和抗组胺药羟嗪。我们偶尔对难治性GAD使用第二代抗精神病药(SGA)，例如阿立哌唑或喹硫平，或者苯二氮卓类药物。
苯二氮卓类药物的有限作用：苯二氮卓类药物对GAD有效且常用。然而，由于有滥用和依赖的风险，我们只对不能使用其他方法或难治的GAD患者长期使用苯二氮卓类药物。
上表：药物代谢和代谢物活性的数据用于评估 CYP 药物相互作用的可能性和蓄积风险。对于老年人或虚弱的成年人以及肾功能不全或肝功能不全的患者，蓄积的风险更大，因此需要减少剂量。
* 用于治疗成人焦虑症或惊恐障碍的常用每日总剂量范围，通常每天分两至四次服用。
¶ 重要提示：显示的数据与口服劳拉西泮 1 mg 的效力大致相同，并不是开始治疗或药物转换的建议。
Δ 母体药物和药理活性代谢物（如果有）的半衰期。
◊ 不适用于美国。
§ 仅当其他首选药物不可用或不耐受时才使用。
¥ 仅在从速释劳拉西泮转换时使用。每日总剂量等于立即释放劳拉西泮当前的每日总剂量。前一天晚上停止立即服用劳拉西泮片后，每天早上给药一次。
4、补充治疗
研究表明有氧运动、正念减压和瑜伽是GAD的有效辅助治疗。此外，考虑到运动对患者的身心健康均有益，因此鼓励身体条件允许的焦虑障碍患者进行有氧运动。
5、治疗持续时间
若患者对GAD药物治疗临床反应良好，建议继续治疗至少12个月以防复发(Grade 2B)。CBT通常需要10-15次治疗，但疗效显著的患者还可获益于一月1次的加强治疗。
6、焦虑和偏头痛的治疗
许多人发现，一旦他们的焦虑得到适当治疗，偏头痛发作就会减少。焦虑通常用抗焦虑药物和/或抗抑郁药物治疗。焦虑通常与抑郁症共存，并且可能会同时服用抗抑郁药和抗焦虑药物。偏头痛的预防性治疗可能包括抗抑郁药，优选三环类抗抑郁药或血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）。
美国头痛协会 2021 年共识声明中的指南建议“如果存在对任何单一病症治疗不足的风险，则应避免使用单一药物治疗多种病症，因为最佳治疗可能需要使用不同类别的药物。例如，与治疗抑郁症相比，抗抑郁药等药物用于治疗偏头痛的剂量通常较低，而且剂量较低时，治疗抑郁症的效果可能较差。
尽管偏头痛和焦虑更容易发生在女性身上，但值得注意的是，任何人都可能患上这两种疾病，无论年龄或性别如何。患有偏头痛的人应该接受共病焦虑和抑郁的筛查。如果患者表现出焦虑和/或抑郁的体征和症状，应告知医生。治疗同时患有焦虑症的偏头痛患者的临床医生应询问患者每月使用特定药物的天数，以筛查药物适应性头痛。治疗潜在的焦虑和/或抑郁并避免药物过度使用性头痛可以大大降低从发作性偏头痛转变为慢性偏头痛（也称为慢性化）的风险，并提高生活质量。
偏头痛和焦虑会存在遗传代谢障碍疾病方面的原因，需要患者做此类代谢相关的检测来确诊，才能规范治疗。
7、与遗传代谢障碍疾病（IEM）相关的支持性治疗
随着一些GAD病症患者确诊了IEM疾病，并且进行通过解决特定的代谢缺陷的针对性治疗，这些患者发作症状得到了控制与缓解，有的患者通过长期针对性治疗，进入了长期稳定期，在专业医生的评估下进行减药与停止服用GAD治疗的药物。
IEM当下治疗方法主要是补充辅酶、排氮剂、鸡尾酒疗法，以及饮食疗法等。
遗传代谢障碍疾病（IEM）当下的治疗方法：
除了一部分类型IEM疾病可以肝移植根治，IEM的目前疗法都不是能治愈这类疾病的疗法，而且有的患者因为未能及时治疗出现脑损伤后遗症，因为脑损伤不可逆，就目前的疗法是不能治疗脑损伤的，未来疗法主要探讨的是治愈性疗法：基因编辑、酶替代疗法、干细胞疗法等，其中基因编辑与酶替代疗法可以根治患者这类代谢障碍疾病，干细胞疗法可以修复人体神经（脑神经与肌肉神经等），这些未来疗法的配合治疗，可以将改变患者目前的医疗困境，此类疗法目前大部分在研发阶段，相信不久的将来会临床应用于患者治疗，现阶段患者需要管理好疾病与营养，等待医疗进步的那一天。
八、遗传代谢障碍疾病（IEM）目前诊断的困难
未确诊的患者群体-SWAN无名综合征
帮助SWAN无名综合征确诊的医疗资源：SWAN与UD的确诊资源：未确诊疾病网络UDN与未确诊疾病计划UDP
SWAN无名综合征的确诊之旅：未确诊疾病网络UDN：患者确诊之旅
SWAN无名综合征的急性期管理：SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
罕见病大多数指的是遗传代谢障碍疾病（IEM），这类疾病目前因为确诊率低所以比较罕见，确诊率低主要有以下原因：
1、没有检测标志物
大部分影响人体大型器官的IEM疾病，都具有特异性生化检测指标，比如甲基丙二酸血症，这类疾病有血酰基肉碱与尿有机酸异常指标，可以通过串联质谱检测相关代谢物（相关内容查看：尿气相色谱与血串联质谱检测），再通过基因来确诊，而有的其他这类IEM疾病，目前没有临床检测方法能检测到这些异常代谢物，或者有的疾病点位目前基因检测探索不到，所以导致这类患者暂时没确诊，所以需要患者积极的去诊断疾病病因，才会改变这个现状，大量的患者有诊断需求且配合诊断，才会推动更多医疗研发团队，开发更多的诊断方法帮助患者确诊。
2、遗传代谢组学检测不能普及开展
遗传代谢组学相关的生化检测是SWAN患者诊断病因的基石，因为很多代谢组学检测比较小众，所以大部分医院没有开展此类检测，有的医院是外送给专业的机构检测，即使同一机构每个地区开展的检测业务也不一致，导致医生和患者开展此类检测不够便捷，所以目前没有在临床诊断时候普及。
3、遗传代谢组学目前发展现状
神经内科医生对遗传代谢组学认识不足：遗传代谢组学目前是比较冷门的学科，上述介绍表明遗传代谢障碍疾病的范围很广泛，很多基层神经内科医生对遗传代谢障碍疾病与相关临床的生化检测了解不多，所以不能普及开展诊断。
多学科会诊没能普及：因为懂有机酸代谢障碍疾病的专家，对同是IEM类的线粒体疾病的诊断与治疗，没有专门研究线粒体的代谢医生专业，而疑似遗传代谢障碍疾病患者的病因范围很广泛，这就导致很多患者在确诊的路上会面诊多个医生，这样造成患者诊断之路不够便捷，有的一线城市的专业医院对SWAN患者的诊断，会开展多学科会诊：神经内科、遗传代谢科、骨科、心脏内科、肾脏内科等多学科医生一起对患者进行会诊诊断，医生在会诊的同时会对患者检测方向提出意见并分析达到共识探讨，希望未来多学科会诊能普及展开，对患者疾病诊断概率能得到一定的提升。
专业的代谢学医生可选范围很窄：因为新生儿足跟血筛查的普及，以及有的早发型（婴儿期）发病的患者，在急性期治疗时候接触的更多的是一线城市的儿科医生，因为很多患者急性期，基层医院处理不了会让患者家属往一线城市转院，所以目前这类IEM专业且有经验的医生基本在儿科（一线城市的），而且这类儿科医生有的不接诊成人患者，当成人患者出现精神异常或者其他IEM疾病表现，有时候因为基层儿童神经内科与成人神经内科医生对代谢学认识不足，所以导致很多晚发型的疑似患者不能及时被诊断，大部分神经内科医生对患者心理行为分析，与使用抗癫痫、抗精神病药物研究比较多，而对病因的IEM疾病的研究不够深入，临床有些之前诊断为精神障碍的患者，在此后5-6年时间有的出现其他临床表现，或者经历急性期才被正确诊断为某类IEM疾病，这个诊断之旅的困难，给患者造成一些本来可以避免的后遗症和更多的医疗支出。
对检测机构的检测项目了解不深入：因为很多医院没开设遗传代谢组学的检测，这类检测一般是外送专业的机构，有的医生对机构开展的检测项目了解不多，所以目前很多患者检测不能做到一站式检测。
4、患者不配合与患者家属对IEM的认识不够
很多患者家属觉得IEM是罕见病，没治疗方法诊断了也没意义（为此文章将诊断的好处上述做了分析），而且诊断之路困难重重，还有很多诊断检查费用很贵且不能被保险报销，而且很多小龄患者对抽血抗拒，采尿不配合，恐惧哭闹情绪也会导致诊断不能顺利进行。
冷门、专业的代谢学医生队伍稀少、专业有经验的医生单向聚集在儿科、遗传代谢生化组学检测不能普及开展、患者家属认识不足与患者不配合诊断等，是目前患者确诊之路困难的一些原因。
5、成人患者就诊困难
很多成人患者去神经内科询问此类检查，很多基层医院医生不了解这类遗传代谢障碍疾病，也不知道通过什么途径进行检测，建议有需要做血串联质谱及尿气相色谱质谱检测的成人患者，可以去北京大学第一医院神经内科就诊，让该医院成人神经内科医生，开出血串联质谱及尿气相色谱质谱检测，然后需要患者去妇儿门诊遗传代谢实验室检测，因为北京大学第一医院的遗传代谢检测，主要是杨艳玲教授在主导，她是目前全国遗传代谢病诊断最专业的专家之一。诊断IEM疾病的其他常见检测有血氨、血乳酸、血同型半胱氨酸、血气分析等，这些常见检测一般省级三甲医院有开展，可以根据急性期情况进行检测，其中血氨与血乳酸检测，需要采血后半小时内及时检测，而且需要低温运输。
遗传代谢障碍疾病的医生推荐（部分）：
擅长线粒体疾病诊断与治疗的：北京儿童医院的方方、北京协和医院的魏妍平、北京大学第一医院的王朝霞、北京大学第一医院袁云（成人患者）、南方医科大学南方医院蒋海山（成人患者）、湖南湘雅医院的彭镜、尹飞、羊蠡等医生。
擅长有机酸与其他IEM疾病诊断与治疗的：北京大学第一医院的杨艳玲与张尧、上海交通大学医学院附属新华医院的邱文娟与韩连书、山东省立医院的商晓红、武汉同济大学附属医院的罗小平、重庆儿童医院的郭艺、广州儿童医院的黄新疆等医生。
希望未来专业的IEM疾病诊断的医生队伍能更加壮大！
6、目前很多SWAN无名综合征的患者没得到病因的确诊
精神障碍病症：癫痫、自闭症、抑郁症、脑瘫等精神异常表现，只是临床病症而不是病因，这类病症的患者全国约几个亿，这类患者里大部分是遗传代谢障碍疾病(IEM）引起的，因为上述分析的诊断困难的原因，导致这类患者很多没有得到确诊，这类庞大的疾患群体，如果得到确诊，将是一个很大的患者群体。
确诊才有希望：很多这类精神障碍患者只是确诊病症，而没有确诊病因，所以没得到针对病因的治疗，因为只有病因的确诊了才有病友圈，才有医生去研究，才有药厂针对病因开发药物、酶替代疗法、基因编辑疗法等，有确诊病因的患者群体才能推动疾病治疗的进展。
如果不能确诊：就会导致这类疾病暂时无法被攻克，没确诊病因的患者只能按自闭症、脑瘫、癫痫、精神分裂症、抑郁症等精神障碍病症进行诊断，所有的治疗都是对症状治疗，而不是对疾病的规范治疗。
疾病的确诊与疗法研发是需要，患者、医生、研发团体、药厂等多方面去推动，这些推动的因素最关键的就是第一步就是患者病因的诊断，因此诊断确诊才有未来与希望。
所以说患者是灯塔！罕见病并不罕见，而是很多患者群体没得到病因的确诊！希望未来更多的患者能确诊病因，目前对于全面检测后依旧没确诊的SWAN患者，建议做好患者营养、运动管理，以及疾病病症的姑息治疗（姑息治疗一般指的是患者出现癫痫、精神异常症状，规范使用控制癫痫的药品或精神药品治疗），定期重分析基因数据，等待医疗进步的那天！
本文参考：UPTODATE
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
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